Zwischen der Nordharzautobahn A36 und der Südharzautobahn A38 gelegen, ist die Urlaubsregion Mansfeld-Südharz unmittelbar an die Ballungszentren Leipzig-Halle, Göttingen und Magdeburg sowie die Tourismusregion Harz angeschlossen.
Die Autobahnen und Bundesstraßen 86 sorgen außerdem für kurze Fahrzeiten zwischen den Städten und Dörfern des Landkreises sowie in die Südharzregion rund um Stolberg (Harz) und Nordhausen.